Ogłoszenia Zwierzęta
Aktualności: Jeśli uważasz że serwis Dar Życia jest potrzebnym miejscem Wesprzyj nas. Chcemy reaktywować serwis, dostosować graficznie i technicznie do aktualnych standardów, ale potrzebujemy Twojego wsparcia. Dziękujemy za wsparcie.

Autor Wątek: *Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna  (Przeczytany 24273 razy)

Offline autyzm_pl

  • User z prawami do pisania
  • Raczkujący bywalec
  • **
  • Wiadomości: 74
    • http://www.autyzm.pl
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« dnia: Wrzesień 23, 2003, 11:58:03 am »
Witam,

zamieściłam na portalu http://www.autyzm.pl materiał, który jak sądzę, może się przydać także Czytelnikom tego forum, więc go tutaj wklejam. Pozdrowienia!


Cytuj
ZESPÓŁ NOONAN - MAŁO ZNANE ZABURZENIE ROZWOJU


Stosunkowo niedawno (1963) wykryto wadę genetyczną, której towarzyszy zespół anomalii rozwoju psychofizycznego i funkcjonowania o różnym nasileniu. Dzieci i dorośli dotknięci tym zaburzeniem wymagają specjalnej troskliwości wychowawczej oraz opieki medycznej.

Zaburzenie to nosi nazwę zespołu Noonan (od nazwiska jego odkrywczyni Dr. Jacqueline Noonan, dziecięcego kardiologa)  i jest genetycznie uwarunkowaną kondycją, spotykaną zarówno u dzieci jak i u dorosłych. Często jest powiązany z wrodzoną chorobą serca oraz z niskim wzrostem (syndrom Noonan jest jedną z najpowszewchniejszych wad genetycznych powiazanych z wrodzonymi anomaliami serca). Towarzyszy mu też charakterystyczny wygląd twarzy, który ułatwia lekarzowi postawienie rozpoznania.

Te cechy to:

- Hyperteloryzm (szeroki rozstaw oczu)
- Ptosis (opadnięte powieki)
- Oczy skierowane kacikami w dół
- Spłaszczona nasada nosa
- Fałd nakąntny w wewnętrznym kąciku oka
- Spłaszczone kości policzkowe
- Nisko osadzone, odstające na zewnątrz uszy

Często nazywa się ten zespół "ukrytą kondycją", gdyż dzieci nim dotknięte mogą nie wykazywać zewnętrznie jakichś szczególnych oznak swego schorzenia, pomimo licznych i złożonych problemów zdrowotnych i rozwojowych, wykrywalnych jedynie przy pomocy testów klinicznych. Jest to genetyczne uwarunkowanie, z którym mogą wiązać się wrodzone anomalie w zakresie:

- budowy i pracy serca (50% osób)
- wzrostu (niedobory hormonu wzrostu)
- krzepnięcia krwi i układu limfatycznego
- rozwoju umysłowego i fizycznego (25% cierpi na łagodne upośledzenie umysłowe)
- anomalii w budowie ciała (np. deformacje kostne, w obrębie układu moczopłciowego i inne)

Jednostki dotknięte tym zespołem mogą doświadczać rozmaitych trudności w nauce, sprawiać problemy wychowawcze i wykazywac wiele innych odchyleń od normy. Niemowlęta mogą mieć trudności ze ssaniem i przełykaniem.

Ze względu na zewnętrzne cechy oraz niektóre problemy zdrowotne zespół ten uważa się za odpowiednik zespołu Turnera, tyle że wodniesieniu do płci męskiej (zespół Turnera występuje tylko u dziewcząt), jednakże nie ma jeszcze wyraźnego dowodu na powiązania między tymi zespołami. Nie odkryto narazie wszystkich genów odpowiedzialnych za zespól Noonan (wiadomo, że jednym z nich jest gen nazwany PTPN11, został on odkryty w 2001 roku), nie jest znana także jego etiologia, choć przypuszcza się, ze może być zbliżona do zespołu Turnera. Jednakże jak dotąd nie stwierdzano nieprawidłowego kariotypu w tym zespole: dla mężczyzn jest on XY, dla kobiet XX (w zespole Turnera typowym wzorem jest pojedynczy X u kobiet).

Niestety nie istnieje jakiś definitywny test pozwalajacy stwierdzić występowanie u dziecka czy osoby dorosłej zespołu Noonan, diagnoza jest dokonywana w oparciu o określone "cechy", które mogą być dość różnorodne i u różnych osób - różne; wykonuje się w związku z tym szereg badań medycznych. Wystepujące schorzenia i zaburzenia leczy się objawowo.

Każdego dnia rodzi się jedno dziecko z zespołem Noonan. Jest bardzo prawdopodobne, ze żyje wielu ludzi z tą wadą genetyczną, którzy nie zostali jeszcze do tej pory zdiagnozowani, zwłaszcza jesli wystepuje ona u nich w formie łagodnej. U osoby noszącej te wadę istnieje 50% szansy przekazania jej jednemu lub większej liczbie swoich dzieci. Może się ona też pojawiać sporadycznie jako wynik nowych mutacji. Szacuje się, że na świecie na każde 1500 ludzi żyje przeciętnie 1 osoba, która urodziła się z tym zespołem.

Renata Stefańska-Klar


Serdecznie pozdrawiam 8)
"Postaraj się, na ile się tylko da, zachować spokój i pogodę ducha, a łatwiej poradzisz sobie ze swym problemem."(To moje własne motto i stosuję je też wobec siebie! :) )

Pozdrawiam Cię serdecznie

Pan Rajek

  • to weteran
  • polecający usługi
  • *******

Offline Gaga

  • Administrator
  • Rozgadany Weteran
  • *****
  • Wiadomości: 26484
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #1 dnia: Wrzesień 21, 2005, 11:15:15 pm »
Podaję namiary na tusia1 gdyby ktoś szukał kontaktu .
Jej córeczka ma Zespół Noonan

Wątek>>>  "Witam z córeczką Nitulką"
 tusia1
Pozdrawiam :))
"Starsza Wiosenna Miotełka"

Offline Gaga

  • Administrator
  • Rozgadany Weteran
  • *****
  • Wiadomości: 26484
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #2 dnia: Wrzesień 22, 2005, 12:16:28 am »
Zespół Noonan

Zespół Noonan (ang. Noonan syndrome – NS, MIM 163950) jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Większość przypadków zespołu Noonan to przypadki sporadyczne, u których mutacji powstała de novo. Częstość występowania choroby szacuje się na 1 na 1000 a 1 na 2500 żywo urodzonych, choć wydaje się, że postacie łagodniejsze mogą występować nawet z częstością 1 na 100.

Wśród charakterystycznych cech klinicznych zespołu wymienia się: niedobór wysokości ciała, wady wrodzone serca (najczęściej zwężenie zastawki tętnicy płucnej), trudności szkolne lub niepełnosprawność intelektualną stopnia lekkiego, rzadziej umiarkowanego, deformacje klatki piersiowej, zaburzenia krzepnięcia oraz zespół charakterystycznych cech dysmorfii takich jak: hiperteloryzm, skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych, ptoza, zmarszczki nakątne, pogrubiały obrąbek ucha, odstające i nisko osadzone małżowiny uszne, płetwista, krótka szyja, szerokie rozstawienie brodawek sutkowych.


Przez wiele lat zespół Noonan nie był wyodrębnioną jednostką chorobową, najczęściej utożsamianą z zespołem Turnera, określaną nawet mianem „męskiego” zespołu Turnera. Odkrycie, że zespół Turnera uwarunkowany jest monosomią chromosomu X, spowodowało wyodrębnienie zespołu Noonan jako innej jednostki chorobowej, o podobnym jak w zespole Turnera fenotypie, ale bez obecności aneuploidii chromosomów płciowych.

Potwierdzały to obserwacje Jacqueline Noonan, która w 1963 i 1968 roku opisała przypadki chorych płci żeńskiej, z cechami fenotypowymi charakterystycznymi dla zespołu Turnera, ale prawidłowym kariotypem. Identyfikacja przypadków rodzinnego występowania zespołu Noonan stanowiła ponadto podstawę do sugerowania monogenowego, autosomalnie dominującego uwarunkowania choroby

Etiopatogeneza zespołu Noonan (NS)
Obecny stan wiedzy dotyczący etiopatogenezy zespołu Noonan nie jest zadowalający. Mimo, że w roku 2001 zidentyfikowany został gen PTPN11 , którego mutacje odpowiedzialne są za fenotyp zespołu Noonan, nadal pozostaje otwarty problem molekularno - klinicznego zdefiniowania tej jednostki chorobowej. Większość, to przypadki sporadyczne, będące wynikiem powstałych de novo mutacji w genie PTPN11 (ang. protein-tyrosin phosphatase, non-receptor type 11), które powodują wzrost aktywności białka SHP-2 – niereceptorowej fosfatazy tyrozynowej zaangażowanej w wiele kluczowych szlaków sygnałowych komórki. Mutacje w genie PTPN11 stwierdza się w około 37% przypadków sporadycznych oraz w 59% przypadków rodzinnych zespołu Noonan. Dotychczasowe dane sugerują, że u matek z mutacją w genie PTPN11, mogą występować łagodniejsze postacie kliniczne choroby.

Obraz kliniczny
Obraz kliniczny zespołu Noonan jest dość precyzyjnie zdefiniowany, choć z doświadczeń klinicystów wynika, że rozpoznanie choroby nie jest łatwe. Zróżnicowanie ekspresji objawów fenotypowych jest często przyczyną trudności w diagnostyce i nieuzasadnionych klinicznie, błędnych rozpoznań choroby. Wśród charakterystycznych objawów zespołu wymienia się takie jak: deformacje klatki piersiowej (u 90% chorych), niskorosłość (u 80%), wady serca - głównie zwężenie zastawki tętnicy płucnej (u ok. 80%), hiperteloryzm (74%), wady wzroku (u 61%), wnętrostwo (u ok. 50% chłopców) [6].
Niepełnosprawność intelektualna, deformacje klatki piersiowej, szerokie rozstawienie brodawek sutkowych, płetwista, krótka szyja z nadmiarem skóry na karku, nisko schodząca linia włosów na szyi oraz charakterystyczne cechy dysmorfii twarzy (hiperteloryzm, antymogoidalne ustawienie szpar powiekowych, ptoza, zmarszczki nakątne, odstające i nisko osadzone małżowiny uszne, pogrubiały obrąbek ucha) należą do typowych objawów zespołu. Wśród innych cech choroby wymienia się również hepato i/lub splenomegalię (o niejasnej etiologii), zaburzenia krzepnięcia krwi (najczęściej trombocytopenia), nieprawidłowości układu kostnego (skolioza, koślawość łokci i kolan), zaburzenia widzenia (krótko- lub dalekowzroczność) oraz zez.

Historia naturalnego przebiegu zespołu Noonan wskazuje, że niektóre objawy choroby mogą być zidentyfikowane w badaniu USG już w okresie płodowym (uogólniony obrzęk płodu, wada wrodzona serca, wnętrostwo) lub wkrótce po urodzeniu (obrzęki limfatyczne, dotyczące głównie stóp i dłoni, związane najprawdopodobniej z nieprawidłowościami w budowie naczyń limfatycznych). Dzieci z zespołem Noonan rodzą się zwykle z prawidłową długością i masą ciała. Trudności w karmieniu oraz skłonność do wymiotów, występujące u prawie 78% noworodków skutkują zahamowaniem rozwoju somatycznego w wieku wczesnodziecięcym. Dotyczy to głównie niedoboru wysokości ciała, choć niektóre dane z piśmiennictwa wskazują, że u około 35% chorych objaw ten nie jest obecny. Wśród wad wrodzonych serca typowych dla zespołu Noonan wymienia się zwężenie (typu dysplastycznego) zastawki tętnicy płucnej – PVS; Pulmonary Valve Stenosis), które często współistnieje z innymi wadami serca takimi jak ASD lub VSD oraz kardiomiopatią przerostową. Z ostatnich badań wynika, że mutacjie w genie PTPN11, które stwierdza się w zespole Noonan oraz w 10% przypadków zespołu ML/LEOPARD (multiple lentigines/LEOPARD), nie są identyfikowane w izolowanych (tzn. nie związanych z określonym zespołem mnogich wad rozwojowych) zwężeniach zastawki tętnicy płucnej.

Opóźnienie rozwoju psychoruchowego, przejawia się późniejszym samodzielnym chodzeniem około 21 miesiąca życia i rozwojem mowy około 31 miesiąca życia. Stopień niepełnosprawności intelektualnej jest zróżnicowany, od trudności szkolnych do upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim lub umiarkowanym. Dojrzewanie płciowe opóźnione jest u obojga płci, z tym, że u mężczyzn notuje się obniżenie płodności, uwarunkowane najprawdopobniej niedomogą funkcjonalną jąder.

Zespół Noonan jest chorobą wieloobjawową, zróżnicowaną zarówno pod względem ekspresji objawów klinicznych jak również cech dysmorficznych. Szerokie spektrum objawów choroby powoduje, że począwszy od wieku noworodkowego chorzy wymagają wielospecjalistycznej opieki medycznej, w tym w wielu przypadkach zabiegów kardiochirurgicznych. Wiek rozpoznania choroby może mieć decydujące znaczenie dla dalszego rozwoju dziecka i zaplanowania w odpowiednim czasie specjalistycznej opieki i stymulacji rozwoju. Brak jest jednak, jak dotychczas, jednolitych kryteriów, stanowiących podstawę do jej klinicznego rozpoznania, które powinno być ustalone jak najszybciej.

Dane dotyczące częstości występowania poszczególnych objawów odnoszą się do obserwacji dokonanych przed odkryciem defektu molekularnego odpowiedzialnego za ekspresję choroby, i dlatego wymagają weryfikacji.

Gen PTPN11
Badania nad lokalizacją genu, którego defekt odpowiadałby za występowanie zespołu Noonan, trwały od początku lat 90-tych. Kolejne prace precyzowały lokalizację genu na długim ramieniu chromosomu 12. Tartaglia i wsp. w 2001 roku doprowadzili do identyfikacji genu PTPN11, którego mutacje są przyczyną zespołu.
Gen PTPN11 znajduje się na chromosomie 12q24.1. Składa się z 15 eksonów kodujących enzym – niereceptorową fosfatazę tyrozynową typu 11 SHP-2 (ang. protein-tyrosin phosphatase, non-receptor type 11).

Mutacje w genie PTPN11
W wyselekcjonowanych grupach pacjentów wykrywalność mutacji waha się od 33% do 60%.
Na podstawie badań na modelach zwierzęcych przypuszcza się że mutacje powodujące utratę funkcji białka SHP-2 u kręgowców są letalne. Natomiast opisane mutacje w genie PTPN11 u ludzi z fenotypem Noonan powodują wzrost aktywności białka SHP-2 w wyniku zaburzenia jego regulacji.

Białko SHP-2
Białko SHP-2 (swissprot: locus PTNB_HUMAN, accession Q06124) należy do dużej rodziny fosfataz tyrozynowych (EC 3.1.3.48). Zbudowane jest z 593 aminokwasów. Uważa się, że jest ono zaangażowane w podstawowe dla komórki szlaki sygnałowe. Do wiązania się z domeną SH2 zdolne są cytokiny, kinazy białkowe, czynniki transkrypcyjne, receptory komórek układu immunologicznego. Domena SH2 odgrywa kluczową rolę w regulacji funkcji białka SHP-2. Białko to ulega ekspresji we wszystkich tkankach ludzkich. Odgrywa ważną rolę w ontogenezie m.in. w procesach rozwoju kończyn, powstawaniu półksiężycowatych zastawek serca (zastawka tętnicy płucnej), krwiotworzeniu.

Badania molekularne
Badania molekularne w zespole Noonan sa prowadzone w Zakładzie Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie przy ul. Kasprzaka 17A. W celu umówienia badania prosimy o kontakt z dr Jakubem Klapeckim nr tel. 0-22 32 77 138.

Autor: lekarz Jakub Klapecki
Wprowadzony do archiwum: 2004-12-29
Zródło:
Poradnik Medyczny
Pozdrawiam :))
"Starsza Wiosenna Miotełka"

Offline Gaga

  • Administrator
  • Rozgadany Weteran
  • *****
  • Wiadomości: 26484
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #3 dnia: Wrzesień 22, 2005, 07:56:04 am »
tusia1
Jeszcze podrzucę Ci coś.Może sie przyda ?
Emilka ma zespół Noonan.Wprawdzie apel  "Na pomoc dziecku"
http://www.akcjasos.pl/akcje/show.php?id=186
został zamieszczony 2003.01.21.,ale może za pośrednictwem
http://www.turner.org.pl/show_page.php?id=6&link=rozwoj_1
Stowarzyszenia Pomocy Chorym z Zespołem Turnera
udałoby Ci się nawiązac kontakt z rodzicami ( opiekunami)dziewczynki?
Na temat Zespolu Tunera znajdziesz w wątku
Choroby genetyczne
Przeglądnij wątek.
Pozdrawiam :))
"Starsza Wiosenna Miotełka"

Offline Karina137

  • Raczkujący Gadacz
  • ****
  • Wiadomości: 430
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #4 dnia: Wrzesień 22, 2005, 03:59:25 pm »
słuchajcie, przed paroma dniami miałam napisać o tym zespole, ale mnie wyprzedziliście :) Jeśli ktoś szuka kontaktu to mogę coś pokombinować w tym kierunku :!:
Bo wraz PCPR-em będę organizować zbiórkę pieniędzy na leczenie 11-letniego Kamila dotkniętego zespołem Noonan. o zbiórce napiszę szerzej jak pogadam z jego mamą i pracowniczką socjalną.
tusia1, jeśli chciałabyś namiary na Kamila i jego rodziców to odezwij się do mnie. na razie mogę powiedzieć tylko tyle, że Kamil tak jak ja jest z Otwocka. więcej info na priv.
Pozdrawiam
Karina

Offline Emilianka

  • User z prawami do pisania
  • Wyjadacz
  • *****
  • Wiadomości: 3124
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #5 dnia: Październik 31, 2007, 12:08:12 pm »
Zespół Noonan

Cytuj
Zespół Noonan (ang. Noonan syndrome ) jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Częstość występowania zespołu szacuje się w przedziale od 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych, co sprawia, że jest wymieniany jako jedna z najczęstszych chorób genetycznych.


całość: http://www.niepelnosprawne.pl/?pid=1&page=scruds&nid=159

EMILA

  • Gość
Zespół Nonan -pomóżcie
« Odpowiedź #6 dnia: Styczeń 19, 2008, 11:47:34 pm »
Mam na imie Emilia mam synka lat 11 u którego stwierdzono Zespół Nonnan .Od 9 lat jeżdzę na rózne badania ,które są wysyłane do Warszawy ale są odrzucane, poniewasz dziecią z tą chorobą nie podaje się hormonu wzrostu. Przemek ma teraz 119 cm. wzrostu jest dużo mniejszy od swojej 2lat młodszej siostry.WIem że dzieci z tą chorobą  osiągają 165 c. wzrostu, a co z innymi dolegliwościami ,czyli skolioza, derormacja klatki piersiowej, wady serca itp. Nie wiem co mam robić nie checę aby moje dziecko póżniej mi powiedziało że ja nic mu nie pomogłam. Jakby to było mało to ma jeszcze łuszczycę ,częsć już opanowałam zostąła mu tylko na nogach.Teraz mam badania w marcu  ,któreś z koleji Przemek bardzo ich nie lubi ale czy dadzą jakieś efekty .może kyoś wie czym to się leczy. pozdrawiam wszystkich Emila

Offline Emilianka

  • User z prawami do pisania
  • Wyjadacz
  • *****
  • Wiadomości: 3124
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #7 dnia: Styczeń 19, 2008, 11:57:33 pm »
Witaj.

Tutaj jest wątek o Zespole Noonan, znajdziesz tam różne informacje o chorobie:
http://forum.darzycia.pl/topic,1149.htm


Pojawiła się na Darze mama dziewczynki z Zespołem Noonan - tusia1
tutaj: http://forum.darzycia.pl/topic,6103.htm

Mulesia

  • Gość
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #8 dnia: Styczeń 20, 2008, 09:38:28 am »
Pozwolę sobie wkleić adres stowarzyszenia, choć jeśli leczysz syna od dawna, to pewnie go masz. Z tego , co wiem choroba Twojego synka kiedyś była nazywana męskim Zespołem Turnera. Myślę , że mogą tam mieć przydatne dla Ciebie informacje.
Gaga podawała  kiedyś link do ich strony, ale widzę że już nie działa.

STOWARZYSZENIE POMOCY CHORYM Z ZESPOŁEM TURNERA
POLISH TURNER`S  SUPPORT GROUP
ul. Korzeniowskiego 5/5; 02-049 Warszawa
tel/fax (0-22)824-35-44

O łuszczycy poczytaj tu:
http://forum.darzycia.pl/vp124339.htm?highlight=%B3uszczyca#124339

Offline Gaga

  • Administrator
  • Rozgadany Weteran
  • *****
  • Wiadomości: 26484
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #9 dnia: Styczeń 20, 2008, 09:42:11 am »
http://www.turner.org.pl/
Stowarzyszenie Pomocy Chorym z Zespołem Turnera

To już jest aktualny  ;)
Pozdrawiam :))
"Starsza Wiosenna Miotełka"

Offline Emilianka

  • User z prawami do pisania
  • Wyjadacz
  • *****
  • Wiadomości: 3124
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #10 dnia: Styczeń 20, 2008, 03:16:21 pm »
Zespół Nooan
http://www.noonan.pl/

Cytuj
Celem niniejszej strony jest nawiązanie kontaktu z pacjentami, rodzicami pacjentów oraz lekarzami zainteresowanymi lub opiekujacymi się chorymi z zespołem Noonan.

Informujemy, że Poradnia Genetyczna Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie prowadzi diagnostykę molekularną w kierunku zespołu Noonan.

W celu uzyskania dalszych informacji prosimy o kontakt



Kontakt:

Poradnia Genetyczna
Zakład Genetyki Medycznej - Instytut Matki i Dziecka
ul. Kasprzaka 17A
01-211 Warszawa
tel. 0-22 32 77 138
lek. Jakub Klapecki
email: noonan@imid.med.pl


Informacja o Zespole Noonan

Charakterystyka kliniczna i podłoże molekularne zespołu Noonan
 – aktualny stan wiedzy


Jakub Klapecki, Ewa Obersztyn, Mikołaj Łaniewski-Wołłk,
Agnieszka Szpecht-Potocka, Tadeusz Mazurczak
 
Zakład Genetyki Medycznej
Instytut Matki i Dziecka
kierownik: prof. dr hab. T.Mazurczak


Streszczenie:

Zespół Noonan (ang. Noonan syndrome – NS; MIM 163950) jest chorobą genetycznie uwarunkowaną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Częstość występowania zespołu szacuje się w przedziale od 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych, co sprawia, że jest wymieniany jako jedna z najczęstszych chorób genetycznych. Do charakterystycznych cech klinicznych NS należą: niskorosłość, deformacje klatki piersiowej, wady serca, wnętrostwo oraz specyficzne cechy dysmorfii. Przyczyną zespołu Noonan jest obecność mutacji w genie PTPN11, który mapuje się w regionie q24.1 chromosomu 12 pary. Obecność mutacji w tym genie stwierdza się w około 33-60% przypadków. Mniej niż połowa spośród nich to przypadki rodzinne. W niniejszej pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy o zespole Noonan, jego obrazie klinicznym oraz podłożu molekularnym oraz możliwościach terapii hormonalnej. Omówiono również niektóre aspekty, korelacji pomiędzy cechami fenotypowymi a stwierdzanym defektem molekularnym.


I. Rys historyczny

Jako pierwszy opis kliniczny zespołu Noonan uznaje się przypadek przedstawiony przez Kobylińskiego w Archiv für Antropologie w roku 18831. W krótkiej pracy przedstawił on młodego, dwudziestoletniego mężczyznę, który zgłosił się do szpitala w Dorpat (obecnie Tartu, Estonia) z powodu infekcji płuc. Szczególną uwagę autora zwróciła płetwistość szyi - charakterystyczny objaw, który uznano wówczas jako atawizm. Brak jest w pracy informacji świadczących o występowaniu u pacjenta innych cech klinicznych typowych dla zespołu Noonan. Wiadomo natomiast, że mierzył on 162 cm co zgodnie z przyjętymi obecnie normami rozwoju somatycznego odpowiadałoby wartościom poniżej 3 centyla.

Niezwykłe podobieństwo cech fenotypowych zespołów: Noonan i Turnera sprawiło, że w pierwszej połowie XX wieku traktowano obie choroby jako jeden zespół nozologiczny - zespół Bonnevie-Ullricha (od nazwiska Bonnevie, która była biologiem i pracowała nad modelem mysim tej choroby) lub zamiennie zespół Turnera2-4. Następujący w latach pięćdziesiątych XX wieku rozwój badań cytogenetycznych umożliwił w 1959 roku odkrycie, że przyczyną zespołu Turnera u dziewcząt jest monosomia chromosomu X5. Okazało się jednak, że u niektórych chorych obojga płci manifestujących objawy podobne jak w zespole Turnera, kariotyp jest prawidłowy. Stąd też funkcjonowała przez pewien czas niefortunna nazwa choroby - „męski zespół Turnera”. Dopiero w 1963 Jacqueline Noonan, jako pierwsza, wyodrębniła spośród 835 osób z wadami serca grupę 9 chorych obojga płci o bardzo podobnym spektrum objawów klinicznych. W 1968 roku dokonała ona szczegółowej charakterystyki cech klinicznych kolejnych 19 chorych, którzy manifestowali takie objawy jak: zwężenie tętnicy płucnej, niskorosłość, deformacje klatki piersiowej, wnętrostwo oraz specyficzne cechy dysmorfii takie jak: hiperteloryzm, ptoza, oraz nisko osadzone małżowiny uszne.. We wszystkich przypadkach kariotyp był prawidłowy, co sugerowało wystąpienie u nich innej niż zespół Turnera jednostki nozologicznej. Noonan  opisała ponadto przypadki rodzinne choroby, nie definiując jednak sposobu ich dziedziczenia6,7. W 1985 Opitz w uznaniu zasług Jacqueline Noonan dla poznania tego zespołu zaproponował nazwanie choroby zespołem Noonan co zostało ogólnie przyjęte w praktyce klinicznej i funkcjonuje do dziś8.

 
II. Epidemiologia

Częstość występowania zespołu Noonan szacuje się na około 1/1000 do 1/2500 wśród żywo urodzonych9 co powoduje, że zespół ten można uznać za jedną z najczęstszych genetycznie uwarunkowanych chorób monogenowych10. Uważa się, że w przypadkach o łagodniejszym przebiegu w których ekspresja kliniczna jest bardzo „subtelna”: – bez niskorosłości, wady serca czy niepełnosprawności intelektualnej choroba zwykle nie jest rozpoznawana. Uznaje się, że może to być przyczyną niedoszacowania liczby chorych z NS i określenia rzeczywistej jego częstości występowania w populacji. Tartaglia i wsp. sugerują dwukrotnie częstsze występowanie zespołu Noonan u chłopców niż u dziewcząt11. Obserwacje te wymagają jednak dalszych badań, ponieważ mogą one wynikać z faktu łatwiejszego rozpoznania choroby u płci męskiej.

Według Yoshidy najczęstszym objawem, który sugeruje podejrzenie zespołu Noonan jest niskorosłość lub obecność wady serca. Z przeprowadzonych przez niego badań wynika, że w sytuacji gdy podejrzewano NS z powodu niskorosłości największą grupę stanowili chłopcy. Jeśli powodem podejrzewania zespołu Noonan była obecność wady serca, NS rozpoznawano równie często u chłopców jak i u dziewcząt12.


III. Podłoże molekularne

A. Gen PTPN11

Badania nad lokalizacją genu, którego defekt odpowiada za występowanie zespołu Noonan, trwały od początku lat 90-tych. Jamieson i wsp. badając dużą rodzinę, w której wystąpiło kilka przypadków zespołu Noonan zlokalizował na chromosomie 12 (q24) region o wielkości 14 cM odpowiedzialny za ekspresję choroby13. Kolejne badania Legiusa i wsp. zawęziły obszar możliwego występowania genu zespołu Noonan z 14 cM do 5 cM14. Ze względu na brak możliwości dalszego zawężania regionu krytycznego NS badacze poszukiwali mutacji w innych „genach kandydatach” z tego  regionu chromosomu 12. Ion i wsp. wykluczyli obecność mutacji w badanych 4 „genach kandydatach” znajdujących się w badanym obszarze15. Doniesienia Chen i wsp. o tym, że gen PTPN11, zlokalizowany w regionie krytycznym dla zespołu Noonan odgrywa znaczącą rolę w procesie kształtowania się zastawek półksiężycowatych przyczyniły się do tego, że w 2001 roku Tartaglia i wsp. odkryli występowanie mutacji w tym genie u chorych z NS16,17.

Gen PTPN11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11, LOCUS NC_000012) o długości 90 kpz podlega ekspresji we wszystkich komórkach organizmu, z  niewielką zmiennością na poziomie różnych tkanek18-21. W badaniach na modelu mysim wykazano ekspresję PTPN11 na wczesnym etapie, tzn. około 7 dnia, embriogenezy.

W procesie składania bierze udział 16 eksonów. Dystalne fragmenty mRNA nie podlegają transkrypcji, tak że sekwencja białkowa odpowiada faktycznie sekwencji eksonów od 1 do 15. Nieznana jest funkcja odcinanych fragmentów mRNA. Gen PTPN11 koduje 593-aminokwasowe białko - niereceptorową fosfatazę tyrozynową typu 11 – SHP-2. Obróbka posttranskrypcyjna jest odpowiedzialna za możliwość powstawania kilku izoform białka różniących się obecnością lub brakiem sekwencji 4 aminokwasów (ALLQ) w obrębie domeny katalitycznej, a także długością fragmentu C'-końcowego. Wykazano, że białko SHP-2 z fragmentem ALLQ ma mniejsza aktywność enzymatyczną, co oznacza, że alternatywne składanie białek jest jednym z elementów regulujących komórkową aktywność tego białka22. Nieznany jest udział poszczególnych izoform w komórkowej puli SHP-2.
 
B. Budowa i regulacja aktywności białka SHP-2

Białko SHP-2 (NP_002825) należy do dużej grupy fosfataz tyrozynowych (EC 3.1.3.48) będąc przedstawicielem podgrupy cytoplazmatycznych fosfataz tyrozynowych zawierających domenę podobną do Src. Fosfatazy tyrozynowe biorą udział w jednej z najważniejszych dla komórki reakcji: fosforylacji–defosforylacji reszt tyrozynowych, wpływającą na aktywność enzymatyczną i lokalizację białek. SHP-2 zbudowane jest z dwóch domen SH2 (N-SH2 i C-SH2), domeny katalitycznej (PTP) i C'-końcowego fragmentu zawierającego dwa miejsca fosforylacji tyrozyny i region bogaty w prolinę20,23 [Ryc. 1]. Poprzez domenę SH2 białko SHP-2 oddziałuje z wieloma białkami błonowymi zawierającymi ufosoforylowane tyrozyny. Domena katalityczna również wykazuje powinowactwo do motywów białkowych z ufosforylowaną tyrozyną. C’-końcowy ogon może być natomiast wiązany przez domeny SH2 i SH3 innych białek. Białko SHP-2 posiada więc aż 3 miejsca wiązania motywów z ufosforylowaną tyrozyną i dwa miejsca wiążące popularne domeny adaptorowe. Efektem takiej struktury jest potencjalna zdolność do wiązania wielu cząsteczek.

Dwa procesy regulują aktywność SHP-2 – dla pobudzenia konieczne jest przeniesienie białka w okolice błony komórkowej i zmiana konformacji białka udostępniająca miejsce aktywne katalitycznie. Pierwszy z tych procesów jest mało opisany. W stanie wyjściowym SHP-2 znajduje się w konformacji zamkniętej – domeny  N-SH2 są związane tak, że zakryte jest miejsce aktywne katalitycznie. Do aktywacji dochodzi, gdy domeny SH2 zostaną związane z ufosforolowanymi tyrozynami24,25. Donorami tych reszt mogą być inne biała – ligandy SHP-2. Postuluje się również możliwość autoaktywacji SHP-2 poprzez związanie ufosforylowanych reszt tyrozynowych w obrębie C’-końcowego ogona z domenami SH226 [Ryc. 1]. Dodatkowo postuluje się możliwość autodefosforylacji C’-końcowych reszt tyrozynowych przez domenę PTP co wpływałoby na gotowość C’-końca SHP-2 do wiązania innych białek27.
 
C. Funkcja białka SHP-2

Białko SHP-2 bierze udział w komórkowych szlakach sygnałowych. Jest czynnikiem aktywującym kaskady RAS/MAPK wyzwalanej przez czynniki wzrostu – EGF, FGF, HGF. Bierze tez udział w przekazywaniu sygnałów z receptorów dla cytokin i komórek układu immunologicznego. Postuluje się kilka modeli funkcjonowania SHP-2 w kaskadzie RAS/MAPK. SHP-P wiąże się z ufosforylowanymi resztami tyrozyn w obrębie cytozolowych fragmentów receptorów dla czynników wzrostu. Posiadając wiele miejsc wiązania ligandów (m.in. białek GAP) umożliwia stworzenie wielobiałkowego kompleksu aktywującego, w którym SHP-2 pełni rolę białka adaptorowego. SHP-2 jako przekaźnik II-rzędu defosforyluje inne białka (m.in. RPTPa) aktywując lub hamując ich czynność. Nie jest dokładnie znany mechanizm aktywacji kaskady RAS/MAPK21.

Białko SHP-2 odgrywa ważną rolę w ontogenezie m.in. w procesach rozwoju kończyn28, powstawaniu półksiężycowatych zastawek serca (zastawka tętnicy płucnej)16 oraz krwiotworzeniu29.

D. Mutacje w genie PTPN11

W dotychczasowych doniesieniach określających typ nieprawidłowości w genie PTPN11 stwierdza się występowanie wyłącznie mutacji missense. Znanych jest obecnie ponad 40 mutacji12,30-40. Znacząca ich większość jest zlokalizowana w obrębie fragmentów odpowiedzialnych za oddziaływania domen N-SH2 (54%) i PTP (44%), a więc tworzenie konformacji zamkniętej (nieaktywnej) i autoregulację. Postuluje się, że w zespole Noonan dochodzi do powstania permanentnie „otwartego” białka SHP-226. Może to prowadzić do patologicznej nadaktywności SHP-2 w cytoplazmie komórek (bez konieczności wiązania z białkami błonowymi), a także do ułatwionego wiązania z białkami błonowymi i aktywacji szlaków sygnałowych.

W wyselekcjonowanych grupach chorych, u których diagnoza kliniczna zespołu Noonan jest pewna, wykrywalność mutacji waha się od 33% do 60%12,30,31,32,35,36,40,41.

Złożoność regulacji zarówno genu PTPN11 jak i białka SHP-2 może być odpowiedzialna za heterogenny obraz kliniczny zespołu. Na efekt fenotypowy mutacji ma bowiem wpływ wiele czynników regulujących i wiążących SHP-2, a więc czynników genetycznych i środowiskowych.

 
IV. Obraz kliniczny

Okres prenatalny

Jak dotychczas nie opisano istnienia specyficznego dla zespołu Noonan, objawu występującego już w okresie prenatalnym. Wśród objawów okresu płodowego, opisywano podwyższoną przezierność karkową (NT - nuchal translucency), cystic hygroma oraz uogólniony obrzęk płodu. Uważa się, że ich przyczyną jest patologia w formowaniu się układu naczyń limfatycznych oraz przepływu chłonki, mające miejsce już w okresie życia płodowego. Z badań Souka i wsp. Wynika jednak, że spośród 3885 żywo urodzonych noworodków, u których w badaniu ultrasonograficznym pomiędzy 10 a 14 tygodniem ciąży stwierdzano podwyższone NT (>95 centyla) oraz prawidłowy kariotyp, tylko w jednym przypadku po urodzeniu rozpoznano obecność cech klinicznych odpowiadających zespołowi Noonan. Wyniki analizy innych 15 publikacji wskazują, że częstość ta była wyższa i odpowiadała pięciu przypadkom zespołu Noonan na 416 nieprawidłowych wyników NT42. W świetle powyższych danych parametru tego nie można uznać jako patognomonicznego dla NS w okresie prenatalnym. Wśród innych, rzadziej obserwowanych w okresie płodowym objawów wymienia się również wielowodzie, wady serca, nerek, skrócenie długości kości udowej oraz wysięki do jamy opłucnej43,44.

 
Okres noworodkowy

Dzieci z zespołem Noonan rodzą się zwykle z ciąż o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową masą i długością ciała. Cechy dysmorficzne zespołu są u noworodków zwykle słabo wyrażone, choć można zauważyć takie objawy jak: nisko osadzone uszy, hiperteloryzm, skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych oraz  krótka, szeroka i/lub płetwista szyja. U ponad połowy noworodków występują przejściowe trudności w karmieniu i wymioty o nieustalonej dotychczas etiologii45. Innym, dość częstym objawem stwierdzanym wkrótce po urodzeniu są twarde obrzęki dłoni i stóp, spowodowane najprawdopodobniej hipoplazją lub dysplazją naczyń limfatycznych46,47. Według Zenkera i wsp. obrzęki dłoni i stóp występują u 16% noworodków36. Ustępują one po ukończeniu 1 miesiąca życia.
 

Rozwój psychoruchowy

Rozwój psychoruchowy u chorych z zespołem Noonan może być nieznacznie opóźniony. Według Sharland i wsp. średni wiek samodzielnego siadania przypada na 10 miesiąc życia natomiast chodzenia na 21 miesiąc życia45. Wyniki badań Lee i wsp. dotyczące rozwoju ruchowego dzieci z zespołem Noonan przeprowadzone z zastosowaniem skali TOMI-R (Test of Motor Impairment – Revised) wskazują ponadto, że ponad 67% wykazuje umiarkowane lub znaczne zaburzenia koordynacji ruchowej48. „Niezgrabność” ruchowa (clumsiness) uznawana jest jako częściej występująca cecha u chorych w starszym wieku. Rozwój mowy w NS jest często opóźniony. Pierwsze zdania dziecko wypowiada średnio około 31 miesiąca życia. W grupie 57 chorych badanych przez Zenkera i wsp. opóźnienie rozwoju mowy występowało tylko u 61% osób36. Około jedna trzecia chorych (26-30%) w wieku starszym przejawia cechy niepełnosprawności intelektualnej, zwykle lekkiego stopnia. Potwierdzają to obserwacje Noonan z 1994 roku jak i badania współczesne Tartaglii oraz Yoshidy 30,12.


Cechy dysmorfii

Ekspresja cech dysmorficznych twarzoczaszki ulega ewolucji wraz z wiekiem chorych. U noworodka nierzadko trudno jest je dostrzec, choć jako charakterystyczne dla zespołu uznaje się takie objawy jak: krótka szyja z nadmiarem skóry na karku, szeroko rozstawione brodawki sutkowe, nisko osadzone, zrotowane ku tyłowi uszy, Wraz z wiekiem cechy dysmorficzne stają się bardziej wyraziste. Wśród nich dominują takie objawy jak: trójkątny kształt twarzy, mikrognacja, hiperteloryzm, zmarszczki nakątne, ptoza powiek (jedno- lub obustronna), skośne ku dołowi ustawienie szpar powiekowych, jasnoniebieskie tęczówki, płaska nasada nosa z wydatnym wierzchołkiem, płetwistość szyi z niską linią włosów na karku, wysokie czoło, delikatne, kręcone często jasne włosy.  U osób w wieku dojrzałym obserwuje się natomiast złagodzenie ekspresji niektórych objawów, co nierzadko powoduje trudności w ustaleniu rozpoznania choroby w tym okresie życia.


Niskorosłość

Niedobór wysokości ciała, obok cech dysmorfii, należy do kluczowych objawów zespołu Noonan. Podczas gdy długość ciała przy urodzeniu nie odbiega od normy i wynosi średnio 51 cm to już w pierwszych miesiącach życia dochodzi do spowolnienia tempa wzrastania. Wiek szkieletowy jest w większości przypadków opóźniony średnio o 2 lata. Według obserwacji Noonan około 30% chorych w wieku dojrzałym osiąga wysokość ciała w zakresie pomiędzy 10 a 90 centylem. Wysokość ciała poniżej 10 centyla stwierdza się u około 70% chorych, z czego niskorosłość (wysokość ciała poniżej 3 centyla) wykazuje 48% chorych. U chorych płci żeńskiej cechy niskorosłości wykazuje 54,5%, podczas gdy wśród mężczyzn objaw ten występuje tylko u 38%49. Mężczyźni z zespołem Noonan osiągają wzrost średnio 161,0-162,5 cm, a kobiety 150,5-152,7 cm50,51.

Przyczyna niskorosłości w zespole Noonan nie jest do końca poznana. Chociaż u większości chorych nie potwierdzono pierwotnego niedoboru hormonu wzrostu, sugeruje się, że przyczyną niskorosłości mogą być zaburzenia regulacji na osi hormon wzrostu/insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1)52.


Układ sercowo-naczyniowy

U większości chorych występują wrodzone wady serca. W 1994 roku Noonan oszacowała częstość występowania wad serca w zespole na 50%53. Sarkozy i wsp. uważają, że wady serca stwierdza się aż u 90% chorych  z NS35. Różnice te wynikają najprawdopodobniej z faktu, że stosowane obecnie metody echokardiografii umożliwiają lepszą niż w latach 90-tych wykrywalność wad serca już w najmłodszym wieku. Jako najczęściej występującą w NS (ok. 54% przypadków) wadę serca uznaje się zwężenie zastawki tętnicy płucnej. Przyczynę tak częstego występowania wad zastawki tętnicy płucnej w NS upatruje się w udziale produktu genu PTPN11 w procesie formowania się zastawek półksiężycowatych we wczesnej embriogenezie. Hipotezę taką udowodniono na modelach zwierzęcych choroby16,54. Drugą co do częstości nieprawidłowością budowy serca w NS są wady przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) i międzykomorowej (VSD), które stwierdza się u 22% chorych. Wśród innych wad wymienia się: kardiomiopatię przerostową u około 15%12,30,33,35,36, koarktację aorty (5,5% do 8%)35,55 tetralogię Fallota, wady zastawki mitralnej oraz wspólny kanał przedsionkowo-komorowy35,53.


Układ szkieletowy

Deformacje klatki piersiowej uznawane są jako bardzo charakterystyczny dla zespołu objaw i stwierdza się je u ponad połowy chorych. Noonan oszacowała częstość tego objawu na 90%53, podczas gdy według Tartaglia i innych autorów wady te, pod postacią klatki piersiowej szewskiej lub kurzej występują u około 68% (206/302) chorych12,30,33,35,36. Wśród innych wad układu szkieletowego wymienia się koślawość łokci (23%), skoliozę oraz wady kręgów (półkręgi) i żeber.


Układ moczowo-płciowy

Wady nerek występują rzadko i dotyczą około 10% chorych [Noonan 1994]. U obu płci obserwuje się również cechy opóźnionego dojrzewania płciowego. Wnętrostwo stwierdzane u 48% chłopców12,30,35,36 uważane jest jako przyczyna występującej później obniżonej płodności u mężczyzn. Spodziectwo stwierdza się u 4% chłopców12.


Zaburzenia hematologiczne

Jedną z cech charakterystycznych dla zespołu Noonan jest skłonność do wybroczyn i zaburzenia krzepnięcia krwi. Sharland i wsp. szacuje częstość tej cechy na około 65%56. Według ostatnich doniesień innych autorów objaw ten występuje rzadziej, bo tylko u 18% chorych12,36. U podłoża zaburzeń hematologicznych mogą występować niedobory czynników krzepnięcia lub nieprawidłowości płytek krwi. Wśród czynników krzepnięcia krwi odpowiedzialnych za te objawy wymienia się obniżony poziom aktywatorów wewnątrzpochodnego układu krzepnięcia, a więc czynników XI, rzadziej VIII i XII. U kilku chorych wykazano również występowanie niedoboru czynnika von Willebranda, będącego białkiem nośnikowym dla czynnika VIII45,56,57. Nieprawidłowości płytek krwi w zespole Noonan polegają na obniżonej ich liczbie lub nieprawidłowej funkcji powodującej zaburzenia agregacji57,58.

Wielu autorów zwraca uwagę na istnienie predyspozycji do rozrostów nowotworowych szpiku w okresie dziecięcym NS. W szczególności dotyczy to ryzyka rozwoju młodzieńczej białaczki mielomonocytowej (JMML – juvenile myelomonocytic leukemia) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL – acute lymphoblastic leukemia)59,60. Spośród innych białaczek, wymienia się przewlekłą białaczkę mielomonocytową (CMML – chronic myelomonocytic leukemia) oraz młodzieńczą przewlekłą białaczkę szpikową (JCML – juvenile chronic myeloid leukemia)61,62, choć dokładne dane o częstości ich występowania u chorych z NS nie są znane. Uważa się jednak, że choć występują rzadko, to stosunkowo często dochodzi do ich samoistnych remisji59-62.

Według danych Noonan u około 25% chorych występuje hepato-/splenomegalia, których etiologia nie jest obecnie znana53.

 
Zaburzenia limfatyczne

Zaburzenia układu limfatycznego stwierdza się u 20% chorych53. Patogeneza tych zaburzeń, możliwych do rozpoznania już w okresie płodowym nie jest do końca poznana. Sugeruje się, że nieprawidłowy przepływ limfy mający swój początek już w okresie życia płodowego jest skutkiem zaburzenia rozwoju lub hipoplazji naczyń limfatycznych. Wyrazem tego jest podwyższoną przezierność karkową, torbiele szyi (cystic hygroma) lub uogólniony obrzęk płodu. Po urodzeniu mogą pojawiać się twarde obrzęki dystalnych części kończyn, bez współistniejących zaburzeń elektrolitowych. W późniejszym okresie życia zaburzenia w przepływie limfy mogą powodować rozwój chylothorax (4% chorych) oraz limfangiektazji w jelitach lub płucach12. Wydaje się, że niektóre spośród manifestowanych przez chorych objawów klinicznych dotyczących innych układów (np. cechy dysmorfii, wady serca, niskorosłość) również może być spowodowana nieprawidłowym przepływem limfy46,47. Nie ma jednak jak dotychczas dowodów potwierdzających to przypuszczenie.
 

Inne problemy kliniczne

Wśród rzadziej stwierdzanych w zespole Noonan objawów wymienia się takie jak: - niedosłuch lub głuchotę u 11% chorych,
- rozszczep podniebienia u 4%12,
- rzadziej neuropatię obwodową,
- niedoczynność tarczycy
- lub hipertermię złośliwą.

Problemy okulistyczne występujące w NS to zez, astygmatyzm oraz krótkowzroczność, czasem rozszczep tęczówki. Kolor tęczówek w NS jest zwykle jasnoniebieski.


V. Kryteria diagnostyczne dla zespołu Noonan

Rozpoznanie kliniczne zespołu Noonan nierzadko jest trudne, szczególnie u chorych w najmłodszym wieku. Zmienność ekspresji objawów powoduje, że diagnoza bywa ustalana z opóźnieniem, z czego wynikają podejmowane przez różnych autorów próby opracowania kryteriów diagnostycznych dla zespołu63-65. Najbardziej praktyczne wydają się być kryteria van der Burgt i współpracowników. Kryteria proponowane przez Duncan i wsp. i Sharland i wsp. są zbyt rozbudowane lub koncentrują się nadmiernie na cechach dysmorficznych, które nie zawsze przecież są u chorych z NS w pełni wyrażone.

Stwierdzenie u chorego typowych cech dysmorficznych oraz jednego objawu z grupy głównych lub dwóch z grupy uzupełniających uzasadnia rozpoznanie kliniczne zespołu Noonan. Możliwość wystąpienia zespołu Noonan rozważa się natomiast w przypadku obecności dwóch objawów z grupy głównych lub trzech z grupy uzupełniających oraz „sugestywnej” dysmorfii.

Należy zwrócić uwagę, że powyższe kryteria diagnostyczne zostały stworzone zanim wykryto podłoże molekularne zespołu i możliwa stała się weryfikacja rozpoznania klinicznego NS na podstawie wyniku analizy DNA. Z tego też względu kryteria te będą wymagały w przyszłości powtórnej weryfikacji na większym materiale chorych. W chwili obecnej znajdują one praktyczne zastosowanie przy kwalifikacji chorych do przeprowadzenia badań molekularnych. Wykrywalność mutacji w genie PTPN11 wśród chorych spełniających powyższe kryteria diagnostyczne jest bowiem wyższa i wynosi około 54% w porównaniu do 39% w grupie chorych, którzy tych kryteriów nie spełniają40.

 
VI. Postacie alleliczne zespołu Noonan

Dotychczas wyróżniano odrębne jednostki chorobowe o fenotypie klinicznym podobnym do zespołu Noonan. Należą do nich: zespół ML(Multiple Lentignes)/LEOPARD (MIM 151100) oraz zespół podobny do zespołu Noonan z mnogimi zmianami w kościach (giant cell lesions) (MIM 163955). Wymienione choroby uznaje się obecnie jako postacie alleliczne zespołu Noonan. Opisano bowiem przypadki tych chorób, w których zidentyfikowano obecność mutacji w genie PTPN11, w tym także takie mutacje, które stwierdza się w klasycznej postaci NS66-68. Nie jest jednak na razie jasne, czy zespół Neurofibromatosis-Noonan (NFNS, MIM 601321), w którego obrazie występują cechy charakterystyczne dla zespołu Noonan, jest wariantem klinicznym nerwiakowłókniakowatości typu 1, zespołu Noonan czy jest on odrębną jednostką chorobową69.

 
VII. Korelacja fenotyp – genotyp w zespole Noonan

Mimo, iż obraz kliniczny choroby jest dość dobrze poznany oraz opracowano kryteria diagnostyczne choroby trafność diagnozy w dużej mierze zależy od doświadczenia konsultującego lekarza. Obserwowana zmienność ekspresji objawów klinicznych u poszczególnych chorych jak również ewolucja cech fenotypowych  zależna od wieku chorego powoduje, że rozpoznanie zespołu Noonan nie jest łatwe. Poznanie podłoża molekularnego choroby stworzyło możliwość zarówno weryfikacji rozpoznania klinicznego na podstawie analizy DNA jak też podjęcia próby oceny zależności fenotypowo - genotypowej. Z dotychczasowych doniesień w piśmiennictwie wiadomo bowiem, że nawet wśród chorych z klasycznym, pełnoobjawowym zespołem Noonan nie zawsze stwierdza się występowanie mutacji w genie PTPN11. Zastosowanie opracowanych kryteriów diagnostycznych choroby tylko w niewielkim stopniu zwiększa prawdopodobieństwo wykrycia mutacji odpowiedzialnych za ekspresję choroby Dalszych badań wymaga wyjaśnienie przyczyny choroby u tych chorych, u których nie udało się zidentyfikować obecności mutacji w genie PTPN11.  Nie można wykluczyć, że etiologia zespołu jest bardziej złożona lub istnieje jeszcze inne niż PTPN11 locus genu odpowiedzialne za ekspresje NS. Można jednak już teraz wyciągnąć kilka wniosków, dotyczących korelacji pomiędzy genotypem a cechami fenotypowymi w zespole Noonan. Dotychczasowe opracowania niektórych autorów wskazują, że u chorych z mutacją w genie PTPN11 w porównaniu do tych bez mutacji znamiennie częściej występuje zwężenie zastawki tętnicy płucnej12,30, wnętrostwo31, niskorosłość, skłonność do wybroczyn, deformacje klatki piersiowej36 oraz rzadziej kardiomiopatia przerostowa30,36. Brak statystycznie istotnej korelacji genotypowo-fenotypowej wykazali natomiast w swoich badaniach Kosaki i wsp. oraz Sarkozy i wsp.32,35. Porównanie ekspresji pozostałych objawów klinicznych grupy chorych z zespołem Noonan ze zidentyfikowaną mutacją oraz tych u których mutacji nie stwierdzono wskazuje, że obraz kliniczny w obu tych grupach był podobny. W grupie ze zidentyfikowaną mutacją częściej występowała skłonność do wybroczyn (43%) w porównaniu do grupy bez stwierdzonej mutacji - 2%12,36.

Ciekawym zagadnieniem jest obecność mutacji somatycznych w genie PTPN11. Okazuje się, że u dzieci chorych na białaczkę młodzieńczą mielomonocytową (JMML) i ostrą limfoblastyczną (ALL), które nie wykazują cech klinicznych zespołu Noonan, stwierdza się obecność mutacji somatycznych w genie PTPN11. Z doniesień Tartaglii wynika, że obecność mutacji somatycznych w tym genie stwierdzano u 34% chorych na JMML oraz 6% chorych z ALL. Obecność mutacji somatycznych w genie PTPN11 zidentyfikowano również w innych chorobach rozrostowych szpiku, np. u 10% chorych z zespołami mielodysplastycznym (MDS – myelodysplastic syndromes) oraz w około 4% przypadków ostrej białaczki szpikowej (AML – acute myeloid leukemia)60,70. Najczęściej jednak miały one inny niż w zespole Noonan charakter. Sugeruje się, że identyfikacja takiej mutacji u chorego z zespołem Noonan może zwiększać ryzyko rozwoju procesu mieloproliferacyjnego60. Hipotezy te jednak wymagają dokładnych badań i weryfikacji na większym materiale chorych. U osób dorosłych mutacje somatyczne w genie PTPN11 występują stosunkowo rzadko, bo tylko u 1,6% przypadków zespołów mielodysplastycznych oraz przewlekłej białaczce mielomonocytowej (CMML- chronic myelomonocytic leukemia). Choroby te wykazują kliniczne podobieństwo do występujących u dzieci JMML i AML71.

Spośród mutacji, które wywierają określony efekt fenotypowy wymienia się dwie: mutacja 218C→T (Thr73Ile) może predysponować chorego do rozwoju białaczki JMML60. Mutacja 922A→G (Asn308Asp) nie skutkuje pojawieniem się cech niepełnosprawności intelektualnej30. Nie potwierdzono dotychczas innych korelacji fenotypowo genotypowych NS.


VIII. Poradnictwo genetyczne

Zespół Noonan jest chorobą genetyczną o toku dziedziczenia autosomalnym dominującym. Większość stwierdzanych u chorych mutacji w genie PTPN11 ma charakter mutacji powstałych de novo i zgodnie z doniesieniami Tartaglia i wsp. najczęściej są one wynikiem mutacji germinalnej w gametogenezie ojcowskiej. Sugeruje się ponadto, że zaawansowany wiek ojca może być czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia mutacji w genie PTPN1111.

Poradnictwo genetyczne w rodzinach, w których rozpoznano u  dziecka z zespół Noonan musi być poprzedzone szczegółową analizą rodowodu oraz dokładną oceną fenotypu rodziców. W szczególności powinna ona dotyczyć matek, ponieważ w postaciach rodzinnych choroba jest po nich trzykrotnie częściej dziedziczona niż po ojcu. Prawdopodobieństwo powtórzenia się choroby w kolejnej ciąży zdrowych rodziców dziecka, u którego wystąpiła nowa mutacja genowa, jest niskie, bliskie ryzyku populacyjnemu. Rozpoznanie postaci rodzinnej zespołu Noonan zwiększa w sposób oczywisty do 50% ryzyko powtórzenia się tej choroby u kolejnego potomstwa, jeśli jedno z rodziców wykazuje cechy tej choroby. Brak jest jednak  jak dotychczas dokładnych danych statystycznych dotyczących częstości postaci rodzinnych zespołu Noonan. Według zbiorczych opracowań z piśmiennictwa przypadki rodzinne stanowią od 4 do 41% 12,30-32,35,36,40. Uwzględnienie tego faktu jest więc szczególnie ważne w procesie poradnictwa genetycznego dla rodzin, w których zidentyfikowano przypadki tej choroby.


IX. Różnicowanie

Szerokie spektrum objawów występujące w zespole Noonan wymaga różnicowania go z następującymi jednostkami chorobowymi:

1. Zespół Turnera – objawy kliniczne tego zespołu są bardzo podobne do cech obserwowanych w zespole Noonan. Badanie kariotypu ma istotne znaczenie w diagnostyce różnicowej.
Dyskretne różnice pomiędzy tymi zespołami polegają na zaburzeniach dojrzewania płciowego z brakiem miesiączki i niepłodnością w większości (poza formami mozaikowymi) w zespole Turnera. W zespole Noonan często obserwuje się opóźnione dojrzewanie płciowe. Po osiągnięciu dojrzałości płciowej nie obserwuje się w zespole Noonan zaburzeń płodności. Wśród wad serca w zespole Tunera dominuje koarktacja aorty.

2. Zespół sercowo-twarzowo-skórny (CFC - cardio-facio-cutaneous, MIM 115150). W zespole tym częściej niż w zespole Noonan występuje niepełnosprawność intelektualna głębokiego stopnia.
Charakterystyczne są również zmiany skórne z hiperkeratozą oraz rzadkie, delikatne, kręconych włosy oraz oczopląs. Ze względu na swoje podobieństwo kliniczne  do zespołu Noonan, zespół CFC, jest rozważany jako jedna z odmian NS. Dotychczasowe badania mutacji w genie PTPN11 nie potwierdzają jednak ich występowania u chorych z zespołem CFC72,73.

3. Zespół Costello - twarzowo-skórno-szkieletowy (FCS, facio-cutaneo-skeletal syndrome, MIM 218040) – podobnie jak zespół CFC ze względu na podobieństwo do zespołu Noonan również rozpatrywany jest jako wariant zespołu Noonan.
Dotychczas nie znaleziono jednak mutacji w genie PTPN11 u chorych z rozpoznaniem tego zespołu74,75. Różnicującymi objawami są: występowanie włókniaków w okolicy nosa i ust, specyficzna gruba i wiotka skóra na dłoniach i stopach, sprawiająca wrażenie miękkiej, ciastowatej z dodatkowo pogrubiałymi bruzdami (jak u „praczki”). W zespole Costello stwierdza się również wielkogłowie, powiększenie języka, występowanie beczkowatej klatki piersiowej oraz wzmożonej pigmentacji skóry.

4. Zespół Williamsa (MIM 194050) – cechy różnicujące to przede wszystkim występujące w zespole Williamsa: małogłowie, specyficzne cechy dysmorfii z płaskim profilem twarzy, wydatną dolną wargą, charakterystyczne zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej, inny typ wady serca (najczęściej nadzastawkowe zwężenie aorty) oraz częstsze niż w zespole Noonan występowanie niepełnosprawności intelektualnej.
Do charakterystycznych cech odróżniających te dwa zespoły należy również specyficzna osobowość chorych z zespołem Williamsa oraz nadwrażliwość na hałas.

5. Zespół fetopatii poalkoholowej (FAS - fetal alcohol syndrome) – wiele cech dysmorficznych i wad wrodzonych występujących u dzieci z zespołem poalkoholowym może sugerować podobieństwo do zespołu Noonan i postawienie właściwego rozpoznania może być trudne.
Dodatni wywiad ciążowy potwierdzający spożywanie dużych ilości alkoholu przez matkę w ciąży może być pomocny w ustaleniu ostatecznego podłoża stwierdzanych nieprawidłowości.

6. Aberracje chromosomów płci, trisomia 8p, mozaikowatość trisomii 22 oraz zespół 18p- należą do rzadko występujących aberracji chromosomowych, które należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej zespołu. Decydujące znaczenie ma wynik kariotypu.

7. Zespół Aarskoga (MIM 10050)– Cechy różnicujące to małe dłonie z obecnością bruzd poprzecznych, brachydaktylia z hipoplazją paliczków dystalnych oraz inne defekty kostne pod postacią wad kręgów szyjnych czy dodatkowych żeber. Cechą uznana za charakterystyczną dla zespołu Aarskoga jest występowanie u chłopców podzielonej moszny z fałdem skórnym nad penisem.

8. Zespół mnogich płetwistości (Multiple pterygium syndrome, Escobar syndrome, MIM 265000) jest bardzo rzadkim zespołem, wykazującym podobieństwo do zespołu Noonan głównie z powodu występujących płetwistości skórnych.
Mogą one obejmować nie tylko szyję ale również występować w innych miejscach, nietypowych dla zespołu Noonan np: doły pachowe, podkolanowe.  Syndaktylie oraz artrogrypoza ze zniekształceniem dłoni czy stawów kończyn dolnych też mogą być objawami różnicującymi. W zespole tym obserwuje się również niskorosłość znacznego stopnia - maksymalny wzrost do 135 cm.

9. Zespół Baraitser-Winter (MIM 243310) – główne różnice to występowanie szczelin tęczówki, małoocza, niepełnosprawności intelektualnej oraz małogłowia z trójkątnym kształtem czaszki.

10. Zespół Kinga (MIM 145600) – bardzo rzadki zespół, w którego opisie klinicznym używa się nawet określenia, że występująca w nim dysmorfia jest podobna do zespołu Noonan.
Cechami odróżniającymi ten zespół od zespołu Noonan jest niespecyficzna miopatia oraz skłonność do hipertermii złośliwej.


X. Leczenie

Szerokie spektrum objawów choroby powoduje, że począwszy od wieku noworodkowego chorzy wymagają wielospecjalistycznej opieki medycznej, w tym w wielu przypadkach przeprowadzenia zabiegów kardiochirurgicznych. Wiek rozpoznania choroby może mieć decydujące znaczenie dla dalszego rozwoju dziecka i zaplanowania w odpowiednim czasie specjalistycznej opieki i stymulacji rozwoju. W ostatnich latach w niektórych ośrodkach na świecie podejmuje się próby leczenia chorych hormonem wzrostu. Pomimo obiecujących wyników na małych grupach chorych brak jest jednoznacznych opinii na temat efektywności i bezpieczeństwa takiej terapii u chorych z NS76.  Ocena skuteczności leczenia hormonem wzrostu wymaga badań na większym materiale chorych z NS co w dalszej perspektywie przyczyni się do opracowania standardów postępowania terapeutycznego.

 
VII. Podsumowanie

Zespół Noonan jest chorobą wieloobjawową, zróżnicowaną zarówno pod względem ekspresji objawów klinicznych jak również cech dysmorficznych. Rozpoznanie nie zawsze jest proste, czasem wymaga obserwacji chorego w dłuższym przedziale czasu. Próby stworzenia jednolitych kryteriów rozpoznania klinicznego zespołu Noonan podejmowano już w przeszłości, jednak wymagają one weryfikacji po uwzględnieniu wyników analizy molekularnej, na większym materiale chorych. Także etiologia NS zespołu, ze względu na wykrywalność mutacji u około połowy pacjentów, nie jest do końca poznana. Sugeruje się istnienie innego locus lub występowanie mutacji w regionach genu PTPN11 dotychczas niebadanych. Nie jest również w pełni wyjaśniona rola białka SHP-2 u człowieka

Pomimo ogromnego postępu jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat w poznaniu historii naturalnej zespołu Noonan, istnieje jeszcze wiele zagadnień wymagających dodatkowych i pogłębionych badań, w szczególności zmierzających do określenia korelacji pomiędzy genotypem a ekspresją cech klinicznych choroby.


Piśmiennictwo ...

EMILA

  • Gość
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #11 dnia: Styczeń 20, 2008, 07:44:01 pm »
Dziękuję za wszystkie wiadomości .O panu doktorze Jakubie Klapeckim  wiem ,nawet zaprosił mnie z synem na badania do Warszawy . Odpisałam  Mu ,że się zgadzam ,ale nie dostałam jeszcze odpowiedzi.Bedę próbowała jeszcze do pana doktora pisac. Szukam rodziców gdzie podawano hormon wzrostu dziecku i czy daje to jakieś rezultaty. Z Przemkiem mam problemy od samego urodzenia i można by było już ksiązkę napisać,ale ciesze sie ,że jest bardzo madry. ,a nie dawali mu żadnych szans.Jak go urodziłam  to pani doktor ,ktora odbierała mi powiedziała:Jakby to była dziewczynka to by przezyła. ale Przemek nie poddał sie ,leżał na intesywnej terapi miesiąc .Wyszedł z tego ,ale powiedzieli że może być chory psychicznie i z tym się mylili. Jest najlepszy w klasie i dotego dobry matematyk. Ma tylko problemy z emojonalne zachowuje się jak dziecko 6-7 letnie.Przepraszm że tak się rozpisałam.To są moje pierwsze kroki na takim forum i jeszcze niewim co do czego. Pozdrawiam mocno. Emila

Mulesia

  • Gość
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #12 dnia: Styczeń 20, 2008, 07:55:52 pm »
Emila. Dobrze, że się rozpisałaś. Trzeba się trochę wygadać.
A poza tym, jeśli odezwie się rodzic dziecka z podobnym schorzeniem, będzie miał więcej informacji.

Oburzające jest to , że lekarze zaraz po urodzeniu chorego dziecka , podcinają matkom skrzydła. :2gunfire:  
Na szczęście często się mylą i na tym forum jest wiele takich przykładów.
Napisz nam jeszcze trochę o Przemku. Do jakiej szkoły chodzi, jak sobie radzi, jakie są jego mocne strony (wiemy już, że  o matematyka) .
Pochwal się nim trochę, bo z Twojego opisu wynika, że masz się czym pochwalić.

EMILA

  • Gość
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #13 dnia: Styczeń 20, 2008, 08:32:21 pm »
Dziekuję za wsparcie. Tutaj gdzie mieszkam nikt nie rozumie co ja przeżywam.Przemek mało co się różni od innych dzieci jest niższy ma barrzo słabą kondycję wręcz z w-f bardzo mu idzie najgorzej.Tak poza tym uczy się bardzo dobrze.Gdy byłam w ciąży miałam zatrucie ciążowe i przemek urodzł się na pooczątku 8 miesiąca . Zaraz po porodzie nawet mi go nie pokazując zabrali go na intensywną terapie do Szczecin -Zdroje.Mnie wypuścili po 2 tyg.Tan leżał miesiąc,gdy wyszedł bardzo się cieszyliśmy.Póżniej się zaczeły choroby z sercem ,alergia, problemy z żołądkiem itp.ciągle coś ,gdy miał 3lata wykryto u niego zespół nonnan i tak jeżdzimy na różne badania co pół roku,bo tak długo się czeka.Teraz jakby to było mało dostał łuszczycę.Ale nie poddajemy się ciagle pocieszam go . Juz nie raz wychodził cało z różnych sytuacji. Kiedyś miał iść na operacje przepuchliny pachwiowej już miał termin ale dzień przed operacją samo znikneło i musieliśmy wszystko odwołac nawet lekarze byli zdziwieni. Teraz Przemek chodzi do 4 klasy sp.8 w policach Uczy się bardzo dobrze ,kocha matematykę a zwłaszcza tabliczkę mnożenia.Bierze udział w różnych konkursach niektóre wygrał.Nie tylko matematyczne.Ma dwie siostry Żanetę lat 8 i Izę lat 6. Bardzo je kocha chociaż czasem się kłócą. pozdrawiam

Offline Gaga

  • Administrator
  • Rozgadany Weteran
  • *****
  • Wiadomości: 26484
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #14 dnia: Styczeń 20, 2008, 08:57:48 pm »
Cytat: "EMILA"
Szukam rodziców gdzie podawano hormon wzrostu dziecku i czy daje to jakieś rezultaty

Emilo zaglądnij tutaj do wątku,tam znajdziesz namiary na Piotra W,Emilia P i Karinkę.
 http://forum.darzycia.pl/vp104111.htm?highlight=#104111
Leczenie hormonem wzrostu
Pozdrawiam :))
"Starsza Wiosenna Miotełka"

Mulesia

  • Gość
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #15 dnia: Styczeń 20, 2008, 09:01:32 pm »
A jak Przemek sobie radzi ze słabą kondycją. Czy ma jakieś wsparcie ze strony nauczyciela w-fu, czy lubi ćwiczyć ?
Pytam dlatego, że jako dziecko też byłam na szarym końcu pod względem sprawności fizycznej i bardzo mnie to dołowało.

Cytat: "EMILA"
Bierze udział w różnych konkursach niektóre wygrał

Wiedziałam, że masz się czym pochwalić. Pogratuluj Przemkowi  :kw:  :D .

Swoją drogą, to cały czas macie pod górkę, ale wierzę , że pokonując po kolei przeszkody w końcu  dojdziecie na szczyt. Wygląda na to , że Przemek to silny chłopak i tak łatwo się nie poddaje.

Mulesia

  • Gość
*Zespół Noonan - mało znana choć spotykana wada genetyczna
« Odpowiedź #16 dnia: Maj 29, 2008, 09:14:34 pm »
W wątku tutaj http://forum.darzycia.pl/vp136376.htm#136376  Ewamar2, której dziecko diagnozują pod kątem zespołu napisała: "może ktoś znajdzie fotki takich dzieci z zespołem noonan"

Zdjęcie jest w Wikipedii wraz z opisem zespołu http://pl.wikipedia.org/wiki/Zesp%C3%B3%C5%82_Noonan

Tu link do stron w google dot. syndromu noonan http://www.google.pl/search?hl=pl&q=%22noonan+syndrome%22&btnG=Szukaj&lr=lang_pl

Zwróć uwagę tytuł : Doniesienia ustne Endokrynologia doświadczalna
Jest tam między innymi publikacja ( w PDF ) :
WYNIKI BADAŃ KLINICZNYCH I MOLEKULARNYCH W GRUPIE 15 PACJENTÓW Z ZESPOŁEM NOONAN
Jakub Klapecki, Mikołaj Łaniewski-Wołłk, Ewa Obersztyn, Agnieszka Szpecht-Potocka, Jerzy Bal, Tadeusz Mazurczak
Zakład Genetyki Medycznej, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa, Polska

Wkleję fragment:
Wyniki: Wśród najczęściej występujących objawów NS stwierdzono: typowe dla zespołu cechy dysmorfii twarzy, w tym hiperteloryzm (100%), nisko osadzone małżowiny uszne (79%), krótką, szeroką szyję (93%)), a także wady serca (93%), niskorosłość (79%) oraz deformacje klatki piersiowej (57%). Obecność mutacji w genie PTPN11 stwierdzono u 4 spośród 15 badanych chorych. W jednym przypadku mutacja została odziedziczona po matce, która wykazywała dyskretne cechy NS. Jedna z rozpoznanych mutacji c.846C>G w eksonie 7 nie była dotychczas opisywana,
pozostałe dwie – c.188A>G (ekson 3) i c.1510A>G ekson 13 (przypadek rodzinny) były już opisywane.
U wszystkich chorych, nosicieli mutacji w genie PTPN11 stwierdzano typowe dla NS objawy takie jak: niskorosłość,wada wrodzona serca, szeroko rozstawione sutki, płetwistość szyi oraz pogrubiały obrąbek ucha. Zwężenie zastawki tętnicy płucnej, opisywanej jako typową dla NS wadę serca, stwierdzono tylko w jednym przypadku.

 

(c) 2003-2019 Team Dar Życia :: nota prawna :: o plikach Cookies :: biuro@darzycia.pl
Polecamy:   Forum o zwierzętach